◎ 本報特約作者 張?zhí)锟保沃袊蟀倏瞥霭嫔缇帉彛栋倏浦R》副主編。現(xiàn)為專欄作者、學(xué)者，有著作和文章若干。 

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10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國的瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)。諾貝爾評審團(tuán)認(rèn)為，“他們的發(fā)現(xiàn)為一個新的研究領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，并促進(jìn)研發(fā)癌癥和自身免疫性疾病等的新療法。”   

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之謎

每個人的生存都得益于自身強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，但是，免疫系統(tǒng)為何只識別和攻擊入侵的病原體和異體物質(zhì)，而不會傷害人體自身的細(xì)胞和器官，一直是一個謎。今年獲獎的3位科學(xué)家正是揭開免疫系統(tǒng)識別敵我的謎團(tuán)而獲獎。3位科學(xué)家在外周免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)為理解生命現(xiàn)象、疾病治療、研發(fā)新藥等提供了新的方向，例如，可以研發(fā)新藥和新技術(shù)以治療自身免疫疾病，可以提高器官移植的成功率和生存率，還可研發(fā)治療癌癥的免疫特效藥物等。

人體的免疫系統(tǒng)主要由T細(xì)胞、B細(xì)胞、淋巴結(jié)、胸腺和骨髓等組成，其中T細(xì)胞又分為輔助性T細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞。輔助性T細(xì)胞不斷在身體中巡邏，如果發(fā)現(xiàn)入侵的微生物，它們會向其他免疫細(xì)胞發(fā)出警報，由后者對病原體發(fā)起攻擊；殺傷性T細(xì)胞可根除被病原體感染的細(xì)胞，還可以攻擊腫瘤細(xì)胞。

但是，T細(xì)胞需要首先發(fā)現(xiàn)誰是敵人，誰是自家人，這就要由T細(xì)胞上面的受體來識別。T細(xì)胞上的受體像拼圖一樣，有不同的形狀，理論上人體可以通過基因編碼創(chuàng)造超過10的15次方個不同的T細(xì)胞受體，以識別形形色色的入侵者或敵人。

日本名古屋的愛知縣癌癥中心研究所的坂口志文于1995年在《免疫學(xué)雜志》上首先發(fā)表研究結(jié)果，宣稱發(fā)現(xiàn)了一類全新的T細(xì)胞，其特征在于其表面攜帶CD4受體，同時還攜帶一種稱為CD25的受體（蛋白質(zhì)）。坂口志文設(shè)計了一個對小鼠的精巧的實(shí)驗，證明小鼠的表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細(xì)胞是控制自身免疫反應(yīng)的“開關(guān)”。把健康小鼠體內(nèi)的這些細(xì)胞移除后，小鼠患上了嚴(yán)重的自身免疫病；反之，把這些細(xì)胞輸回病鼠體內(nèi)，則阻止了疾病。

坂口志文后來命名這類T細(xì)胞為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。這類細(xì)胞可以讓其他T細(xì)胞，如殺傷性T細(xì)胞平靜下來，不攻擊自己人。

FOXP3基因控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在和功能還只是一個假說，需要更多的研究來證實(shí)。美國的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾通過一系列研究證明了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在和功能。他們是對因輻射而患壞血病的小鼠進(jìn)行研究而有了深入的發(fā)現(xiàn)。在過往的研究他們發(fā)現(xiàn)，受到輻射的小鼠患壞血病主要是雄鼠，而雌鼠可以免于這樣的災(zāi)難。他們意識到，這可能是壞血病的基因突變位于小鼠的X染色體上，雌性小鼠有兩條X染色體，其中一條具有健康的DNA，因此能得到保護(hù)，但雌性小鼠可將壞血病突變遺傳給下一代。

因此，他們決定尋找壞血病小鼠的突變基因。不過，這在20世紀(jì)90年代就像大海撈針一樣極為困難，因為小鼠中X染色體的DNA是由約1.7億個堿基配對核苷酸組成。經(jīng)過大量的艱苦研究和基因檢測，最后他們找到了導(dǎo)致壞血病的基因Foxp3基因。這個基因不只是以前未知的，而且與一組稱為叉頭盒（FOX）的基因有許多相似之處。這些基因調(diào)節(jié)其他基因的活性，從而影響細(xì)胞發(fā)育。

在小鼠中的發(fā)現(xiàn)并不足以說明人類壞血病的原因，因此布倫科和拉姆斯德爾在研究中發(fā)現(xiàn)，一種罕見的自身免疫性疾病——X連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)（IPEX，也與X染色體有關(guān)）可能是壞血小鼠病的人類變體。在收集大量基因數(shù)據(jù)庫的信息時，他們發(fā)現(xiàn)了與小鼠壞血病基因相似的人類基因，即Foxp3。而且，在來自世界各地的兒科醫(yī)生的幫助下，他們收集了受IPEX影響的男孩的樣本，確認(rèn)FOXP3基因就是人類壞血病的有害突變。

發(fā)現(xiàn)FOXP3基因后進(jìn)一步證實(shí)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能和重要性。兩年后，坂口志文和其他研究人員令人信服地證明FOXP3基因控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育。這些細(xì)胞可以防止其他T細(xì)胞錯誤地攻擊人體自身的組織。這種情況稱為外周免疫耐受。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還可以確保免疫系統(tǒng)在消滅入侵者后平靜下來，因此它不會繼續(xù)以最快的速度工作。

雖然發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有識別敵我的能力只是一種基礎(chǔ)研究，但是在生命過程和醫(yī)療中具有極為重要的作用，包括抑制免疫反應(yīng)、維持免疫耐受、消除逃逸的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，以及可以研發(fā)針對疾病的新藥物，這也成為高新技術(shù)創(chuàng)新和發(fā)展的一片沃土，如研發(fā)新的免疫性藥物。從幾個方面可以體現(xiàn)。

抑制免疫反應(yīng)除了可以防止免疫系統(tǒng)對自身組織產(chǎn)生過度損害外，還可以應(yīng)用于器官移植。白介素2是一種白細(xì)胞分泌的分子，可以讓調(diào)節(jié)性T細(xì)胞大量生長，因此可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來抑制殺傷性T細(xì)胞的功能，防止器官移植后被排斥。

維持免疫耐受是指讓調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來抑制其他T細(xì)胞對自身組織的傷害，有些自身免疫疾病就是因為免疫系統(tǒng)對自身組織和器官傷害而產(chǎn)生的，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。

消除逃逸的自身反應(yīng)性T細(xì)胞是指一些對自身抗原具有反應(yīng)的T細(xì)胞可能會從胸腺的篩選過程中逃脫，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以在外周環(huán)境中識別并抑制這些T細(xì)胞的活性，從而保護(hù)機(jī)體不受傷害。

在研發(fā)藥物方面，治療腫瘤是一個重要的領(lǐng)域。大量研究表明，腫瘤也會吸引大量調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來保護(hù)它們免受免疫系統(tǒng)的殺滅。因此，反其道而行之，研究人員正嘗試找到削減調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的方法，以便免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞可以進(jìn)入腫瘤，對腫瘤細(xì)胞加以攻擊和殺滅。

這個新領(lǐng)域指的就是外周免疫耐受。

在高新技術(shù)的應(yīng)用上，開啟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其衍生產(chǎn)品，可以防治自身免疫疾病，提高器官移植的成功率。開關(guān)閉調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其衍生產(chǎn)品，又可以防治一些重大疾病，如癌癥。

（本文編輯：朱廣清）

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